Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge
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Dez 2008 / Tese

 Febre escaro nodular e novas rickettsioses em Portugal. Determinantes epidemiológicos, caracterização do agente e da sua infecção em doentes Portugueses

Resumo

A febre botonosa, também conhecida por febre escaro-nodular (FEN) é uma doença endémica nos Países da bacia do Mediterrâneo, África, Médio Oriente, Índia e Paquistão. O agente etiológico responsável por esta patologia é a bactéria Rickettsia conorii. Contudo, em alguns países, como Portugal e Itália, esta patologia é causada por duas estirpes diferentes: R. conorii Malish e R. conorii Israeli spotted fever strain. O principal vector e reservatório é o ixodídeo Rhipicephalus sanguineus. Mesmo com uma elevada taxa de subnotificação detectada no nosso País, a taxa incidência da FEN é de 8.4/105 habitantes (1989-2005), uma das mais altas quando comparada com a de outros países da bacia do Mediterrâneo. De todos os distritos portugueses, Bragança e Beja são aqueles que apresentam as taxas de incidência mais elevadas, 56,8/ 105 habitantes e 47,4/ 105 habitantes respectivamente. Em Portugal, as alterações climáticas verificadas na última década, nomeadamente a subida das temperaturas médias anuais, parecem ter influenciado o ciclo de vida do vector e a sua dinâmica sazonal, permitindo ao R. sanguineus completar mais de um ciclo de vida por ano. Este facto, e a possibilidade deste vector se manter activo noutros meses do ano, nomeadamente nos meses de Inverno, tem influenciado consequentemente o padrão de distribuição anual dos casos de FEN. A febre escaro-nodular caracteriza-se clinicamente como uma doença exantemática, com um processo de vasculite generalizado. Apesar de na generalidade ser considerada uma doença benigna (quando tratada atempadamente e com terapêutica adequada e específica) e de estarem descritos casos graves em cerca de 5 - 6% dos doentes, em Portugal essa percentagem aumentou e consequentemente levou a um aumento do número de casos fatais. Este facto tornou-se mais evidente em 1997, no Hospital Distrital de Beja e no Hospital Garcia de Orta, onde a taxa de letalidade atingiu os 32% e 18%, respectivamente. Para além de factores de co-morbilidade encontrados nos doentes mais graves, como diabetes mellitus, ou o atraso na instituição de terapêutica específica, foi colocada a hipótese de que a estirpe R. conorii Israeli spotted fever strain pudesse ser mais virulenta ou então estivesse associada a diferentes manifestações clínicas que dificultassem o diagnóstico clínico e a instituição atempada da terapêutica. Houve ainda a necessidade de avaliar alguns parâmetros imunológicos dos doentes e tentar identificar que factores, nomedamente que citoquinas, poderiam estar envolvidos na resposta a uma infecção por R. conorii.

Face a estas questões foi avaliada e comparada a epidemiologia, manifestações clínicas e laboratoriais de 140 doentes (71 infectados com R. conorii Malish e 69 infectados com R. conorii Israeli spotted fever strain). Concluiu-se que existe uma sobreposição de manifestações clínicas entre os  dois grupos de doentes, mas que a percentagem da escara de inoculação é significativamente inferior em doentes infectados com R. conorii Israeli spotted fever strain. Dos resultados mais importantes encontrados neste estudo concluiu-se que a estirpe R. conorii Israeli spotted fever é mais virulenta do que a estirpe R. conorii Malish e é demonstrado, pela primeira vez, estatisticamente que o alcoolismo é um factor de risco para a morte em doentes com FEN. Associadas a factores de mau prognóstico da doença, estão as manifestações gastrointestinais, que poderão ser ou não reflexo de alterações do sistema nervoso central, e ainda a alteração de parâmetros laboratoriais como a presença de hiperbilirubinemia e aumento dos valores da ureia.

A maior parte dos estudos realizados sobre os mecanismos da resposta imunitária à infecção por R. conorii e as interacções hospedeiro - agente etiológico têm sido elucidados com base em modelos animais. Poucos estudos têm sido efectuados em doentes e nenhum estudo prévio tinha sido realizado no sentido de avaliar localmente (escara/pele) quais os mediadores ou outras moléculas envolvidas na resposta imunitária às rickettsioses. Foi avaliado o nível de expressão génica de RNA mensageiro (RNAm) de diferentes citoquinas em amostras de pele de doentes com FEN pela técnica de PCR em tempo real. Os resultados deste estudo mostraram que, quando comparado com o grupo controlo, os 23 doentes analisados apresentavam níveis estatisticamente significativos, mais elevados de expressão génica de interferão (IFN-γ), Tumor necrosis factor (TNF-α), interleucina 10 (IL-10), RANTES (regulated by activation, normal T-cell-expressed and secreted chemokine) e indolamina 2-3 desoxigenase (IDO), uma enzima envolvida no controlo e limitação do crescimento intracelular das rickettsias, através da degradação do triptofano. Seis dos 23 doentes apresentaram ainda níveis de expressão elevados de óxido nítrico indutível (iNOS) que actua como microbicida. Encontrou-se uma correlação positiva entre a expressão de RNAm de TNF-α, IFN - γ, iNOS e IDO e os casos menos graves de FEN sugerindo um tipo de resposta imunitária tipo Th1, i.e com papel protector na resposta à infecção. Verificou-se também que os valores de expressão génica do RNAm de IL-10, estavam inversamente correlacionados com a expressão do RNAm de TNF-α e IFN-γ. Os casos menos graves de FEN parecem assim envolver um balanço entre uma resposta pró-inflamatória e anti-inflamatória. Já os níveis de expressão do RNAm da quimoquina RANTES foram estatisticamente mais elevados em doentes graves. Nesta dissertação é ainda descrita uma nova rickettsiose presente em Portugal, causada pela bactéria R. sibirica mongolitimonae, que foi identificada laboratorialmente por isolamento do agente, e por detecção de DNA em biopsia de pele. A presença deste agente foi ainda corroborada pela detecção em paralelo do mesmo agente no ixodídeo R. pusillus. A presença de outras rickettsias patogénicas para o homem, detectadas em ixodídeos como R. africae like e em pulgas como a R. felis e R. typhi alertam para a possibilidade de existência de outras rickettsioses que possam estar subdiagnosticadas em Portugal.

A tese está disponível para consulta na Biblioteca do INSA

 
Autores : 
Sousa R
 
Departamentos: Doenças Infecciosas

Áreas de trabalho: Infecções Sistémicas e Zoonoses